Rozhovor: Český vědec stojí za unikátní kategorií protinádorových léků

Ví se, že rakovinné buňky nejsou v těle žádnou vzácností. Tu a tam se objeví, organismus je rozpozná jako nežádou se však stane, že zkázonosná buňka nejenže přežije, ale začne nabírat na síle. Čím to je? Její mimořádnou odolností? Aktuálně oslabenou imunitou? Náhodou?

Na únik nádorových buněk z tzv. imunitního dohledu může mít vliv více faktorů. Nemusí jít hned o špatný imunitní systém, ale třeba jen momentální narušení nějaké rovnováhy. Samozřejmě se může také stát, že některá buňka je od počátku natolik agresivní, že si s ní organismus neporadí. Význam má i lokalizace – některá tkáň může být nějakým způsobem oslabená, takže imunitnímu systému jeho práci komplikuje, zatímco pro nádorové buňky na druhé straně představuje ideální terén.

Je správné vnímat rakovinu jako buněčné onemocnění?

Právě že ne. Nádor bychom měli vnímat nikoliv jako onemocnění buněčné, ale tkáňové. Jde totiž o zvrhlý vývoj tkáně, kdy buňky ztrácejí svůj původní kontext vlivem jejího poškození. Jedno, zda mechanického, chemického či fyzikálního. Zkrátka přestávají být tkáňovou součástí a žijí zcela vlastní život. Označení „nádorové buňky“ je takový zjednodušený obecně používaný termín, ve skutečnosti jde o naše přirozené tělesné buňky, které ztratily určitý kontext. To, zda našemu imunitnímu dohledu uniknou, pak záleží na tom, jestli je například organismus narušený nějakým stresem či na stupni poškození tkáně, z níž nádor vzniká.

To je ten typický příklad kuřákových plic? Nejde o to, že by tabák a priori inicioval vznik nádorových buněk, ale pouze jim připraví ideální prostředí devastací plicní tkáně?

To je ukázkový příklad. U kuřáků je až dvacetkrát vyšší riziko vzniku karcinomu vlivem látek, které narušují plicní tkáň. Primárně zde dochází k poškození chemickému, následně i fyzikálnímu a mechanickému, vzniká zánětlivá tkáň a následně chronický zánět, tedy jeden z významných faktorů spojených se vznikem nádorových onemocnění, i šíření nádorových buněk po těle.

Kdesi jste velmi hezky přirovnal nádorové buňky k vojsku, které je dokonale organizováno a v případě potřeby se začne šikovat. Lze říci, že manévry začínají už v okamžiku, kdy buňka unikne imunitnímu dohledu?

Už od samého počátku vzniku nádoru je pro něj životně důležité, aby měl dostatečnou výživu. Pokud přesáhne milimetr krychlový, potřebuje vlastní cévní zásobení, které je daleko chaotičtější než cévní zásobení běžné. Nádorové buňky začínají sobecky růst na úkor okolní tkáně, přičemž jsou schopné spolupracovat nejen mezi sebou, ale i s našimi vlastními buňkami, které ovlivní ke svému prospěchu. Na svoji stranu si dokážou získat mnohé buňky, včetně těch imunitního systému. K tomu v těle i v samotných nádorových buňkách dochází k metabolickým změnám, Jakmile vypadnou buňky z kontextu tkáně, navracejí se do původního stavu eukaryotické buňky, jejíž hlavní činností je růst, dělit se a pohybovat se. Zároveň dochází k dediferenciaci a buňky se vracejí do podobných stádií, v jakých se nacházely v embryonálním vývoji – to také velmi rychle rostou a rozdělují se na různá místa těla. Teprve, když doputují na správné místo, usadí se ve tkáni a buněčné dělení se zastaví. U nádoru je to ale naopak, po usazení ve tkání se buňky neusadí, nezastaví, ale začnou se šířit dále po těle.

Čím to je, že jsou nádorové buňky tak vychytralé a dobyvačné?

Značné schopnosti nemusíme přičítat pouze nádorovým buňkám. Veškeré buňky v těle mají obrovské množství schopností. Ale ty, které se týkají růstu a dělení, jsou ve tkáních potlačené, a každá buňka vykonává svoji specializovanou práci. Pakliže se uvolní, začne vykonávat jiné činnosti podobné například těm v embryonálním vývoji. Jde tedy o vlastnosti, které má jakákoliv běžná buňka ve své evoluční paměti, ve svých možných programech chování, ale teprve při uvolnění ze tkáně jsou znovu reaktivované. Nádorová buňka nemusí vymýšlet žádné nové strategie, ona jen chytře využije to, co ostatní buňky zrovna nepotřebují, tudíž nevyužívají.

Na čem záleží, jakou rychlostí nádor poroste?

Rychlost nádorového růstu se může v různých případech dost značně lišit. Některé zdvojnásobí velikost v řádech let, jiné v řádech týdnů.

Je to dané spíš orgánově nebo tkáňově?

Spíš než orgánově či typově je to opět dané především tkání, z níž nádory vycházejí. Ale značný vliv má také prostředí, v němž karcinogenní buňky rostou - jakou dynamiku růstu jim umožňuje, na jaký odpor při růstu narážejí. Ne ve všech typech prostředí těla je rychlý růst možný.

Lze třeba říci, že plíce umožňují rychlejší růst, zatímco třeba střevo pomalejší?

Možná, že zrovna tento příklad by uvést šlo, jenže ani tak bych to obecně nespecifikoval na orgány jako takové, ale spíš na jeho jednotlivé tkáně.

Dobře. Nádor tedy roste. V jaké fázi začne vysílat metastáze? Musí nejprve sám dospět do určité velikosti nebo dokáže metastázovat i malinký karcinom?

Tohle je něco, co stále úplně do hloubky nevíme. Zmapování situace by vyžadovalo pokročilé zobrazování v těle s rozlišením na uvolňování jednotlivých buněk. Takový postup je ještě stále na hranicích současných možností. Co však rozhodně víme, je, že nádorové buňky se mohou začít uvolňovat i z poměrně malých nádorů, i když masivnější uvolňování nastává u těch větších. Také je známo, že uvolňování představuje kontinuální proces. - Buňky se z primárního nádoru uvolní do sekundárních ložisek, ale následně už se uvolňují nikoliv jen z primárního nádoru, ale právě i z těch sekundárních ložisek, čímž vytvářejí ložiska terciální. Tedy z metastáze mohou vznikat další metastáze. Už tato skutečnost implikuje, že má smysl zastavovat šíření buněk i ve stádiu, kdy již jsou přítomny metastáze, protože bráníme jejich dalšímu šíření.

Jaký je rozdíl mezi nádorem a metastází? Liší se třeba podobou?

Hrubě morfologicky tam být rozdíl může, ale ani nemusí. Hlavní odlišnost tkví v tom, že buňky, které domigrovaly na jiné místo v těle, se nějakým způsobem musí přizpůsobit svému novému prostředí. Vznikají tak zajímavé situace. - Buňky kolorektálního karcinomu, které metastazují do jater, si v nich například mohou vytvářet struktury připomínající klky v tlustém střevě, tedy vytvářejí si podobné prostředí, v jakém žily doposud. Pokud ale do jater metastazují třeba buňky karcinomu prsu, mohou využívat stávající strukturu tkáně, pouze nahradí jaterní buňky, tedy rostou místo nich. I způsob ukotvení v novém terénu se tedy může značně lišit. Buď si metastazující buňky vytvářejí charakteristické struktury pro orgán, z něhož vzešly, nebo se novému prostředí přizpůsobí a spolupracují s okolními buňkami.

Jak?

Máme buňky nádorové a pak máme buňky stromální, žijící v nádorovém prostředí. Ty často mohou cestovat spolu s nádorovými buňkami po těle. Jedním z důvodů bývá fakt, že v nádoru pro ně vzniká nepřátelské prostředí, ubývá kyslíku, živin, je na ně vyvíjen velký tlak. Ony i ty nádorové buňky v podstatě utíkají z primárního nádoru či metastáz z podobného důvodu.

Takže nejde o expanzi, cílenou snahu kolonizovat další části těla?

To ani ne. Pokud bychom se už chtěli přiblížit nějaké cílené expanzi, pak ji může připomínat situace, kdy se buňky šíří na jiné místa těla napodobujíc přitom proces hojení. Při něm kmenové buňky cestují i na relativně velké vzdálenosti v těle za účelem hojení. V tom některé nádorové buňky tento program připomínají na mnoha úrovních. Ostatně proto existuje i slavný výrok profesora Dvořáka, že nádor je vlastně rána, která se nikdy nehojí.

Na čem záleží, kam se rozšíří metastáze? Jsou zákonitosti, do jakého místa v těle se z určitého orgánu nedokáže propracovat?

To je další otázka, která není úplně zodpovězená. Jedno z vysvětlení zní, že buňky se šíří tam, kde existuje nějaké propojení, takže třeba buňky kolorektálního karcinomu rády metastazují do jater, kam se dostanou enterohepatálním oběhem. To je pomyslná cirkulace mezi střevem a játry. Buňky se šíří buď krevní, nebo lymfatickou cestou. Ale jejich cesty jsou často nevyzpytatelné. Karcinom prsu například často metastazuje do plic, může se šířit do mozku nebo i do ledvin, ale minimálně některé buňky mohou v nějaké tkáni najednou najít prostředí, které jim vyhovuje a láká do konkrétního místa.

Podle čeho si vybírají prioritu?

Třeba podle vyšší šance se tam uchytit. Dnes se hovoří o tom, že některá místa, kam budou buňky metastazovat, bývají připravována už dopředu, dlouho předtím, než se tam ty buňky vůbec dostanou. Pokud je v těle nádor, dochází totiž často k systémovým změnám. Kolegové z laboratoře profesora Smetany na 1. lékařské fakultě například během svého výzkumu zjistili, že pojivové buňky v okolí melanomů bývají pozměněné, což nebylo zas tak překvapivé. Když si ale chtěli odebrat kontrolní vzorky na vzdálenějších místech těla, tak se ukázalo, že je následkem melanomu pozměněné prostředí v celém těle.

Jsou nějaké oblasti těla, které nemetastazují?

Obecně vzniká málo nádorů i metastáz ve svalech. Dokonce se hovoří o tom, že svalové buňky mohou mít specifické protinádorové supresory. Kromě toho je svalové prostředí značnou překážkou pro tvorbu nádorů i z hlediska mechanického, protože je mechanicky velmi pevné.

Lze tedy i specifikovat, v jakých částech těla se metastázám nejvíce líbí?

Často jde o orgány s hojným prokrvením, s velkým průtokem krevního a lymfatického systému, protože tam se buňky dostanou nejsnáze. Je ale třeba říci, že zdaleka ne každá buňka, která se uvolní, projde celou metastatickou kaskádou. Z deseti tisíce buněk, které opustí nádor, se podle odhadů pouze jedna úspěšně uchytí v sekundárním místě. U onkologického pacienta může cirkulovat celá řada nádorových buněk, které se využívají v diagnostice. Dnes už známe testy, které z krve určí, zda v ní necirkuluje nějaká DNA, která je charakteristická pro určitý nádor.

Co se děje s tím zbytkem nádorových buněk, které nedoputují do sekundárního místa?

Některé se z tkáně vůbec nedostanou do cév, některé zahynou, některé neuniknou imunitnímu systému, nenajdou vhodné místo pro svůj růst. Ale některé jen tak nečinně zůstanou a probudí se třeba po letech, když z nějakého důvodu dojde k narušení imunitního dozoru.

V čem jsou metastáze nebezpečnější než primární nádor?

Principiálně nemusí být nebezpečnější, jde o to, že jakmile je v těle více ložisek, tak mezi sebou mohou komunikovat. A občas tato rozhozená komunikace v rámci celého těla a parazitické získávání energie ložisky na úkor těla způsobuje větší strádání pacienta než samotné poškození orgánu nádorem a metastázemi.

V tom tedy tkví zásadní nebezpečí metastáz? V rozhození rovnováhy těla na různých úrovních?

Ano. I když, pokud takový nádor karcinomu prsu metastazuje do mozku, může samozřejmě spočívat větší nebezpečí v jeho poškození.

Proč jde často operovat primární nádor, ale metastáze ne?

Je problematické to takto generalizovat. Ale pravda je, že metastatické postižení natolik oslabí pacienty, zejména ty starší, že se musí zvažovat, zda se s operací vůbec budou schopní vyrovnat. Další věcí je, že metastatická ložiska se někdy třeba vyskytují v blízkosti důležitých nervových struktur, takže operace by představovala riziko. Pokud je metastáze dobře lokalizovaná, operovat ji lze.

Kam se dnes posouvá další onkologická léčba?

Je dobré zdůraznit, že vedle nových terapií, jako je imunoterapie či naše migrostatická terapie, nejlépe fungují klasické přístupy, což je vedle operace tradiční chemoterapie a radioterapie. Chirurgie se zpřesňuje díky robotice, chemoterapie se zkvalitňuje, používají se pokročilejší látky, stereotaktická radioterapie je dnes schopná ozařovat nádory s přesností na zlomky milimetrů, nepoškozovat okolní tkáň, specificky cílit jak na primární nádory, tak na vzdálené metastáze. To vše přispívá k efektnější léčbě a mnohem lepším prognózám.

Zastavme se u vaší migrostatické terapie. V čem je specifická ta?

Je zaměřená na metastázování, konkrétně na jeho první krok, tedy invazi nádorových buněk na jiná místa těla. Pokud bychom například díky moderním metodám detekce cirkulující DNA zjistili nádor v časnějších stádiích, tak při nasazení migrostatické terapie by se nádorové buňky neměly šířit dál. Tím, že je terapie zaměřená na mechanismy pohybu buněk, měla by navíc zasahovat málo jiných buněk v těle, protože příliš se jich nehýbe. Pohybují se buňky imunitního systému, ale v době, kdy se nádor chystá metastazovat, je stejně už část imunitního systému zmanipulovaná ke spolupráci s nádorovými buňkami.

Kdy je terapie aplikovatelná?

Ve všech fázích léčby, protože i ze sekundárních ložisek se buňky mohou šířit dál. Každopádně nejideálnější by bylo použít migrostatika ve fázi, kdy nádor ještě nemetastazuje.

Jakou podobu migrostatická léčba má?

V podstatě jakoukoliv. Mohla by se podávat ve formě pilulek, ale i intravenózně, ve fyziologickém roztoku. Migrostatika by se mohla i nanoformulovat a cíleně dopravovat na určitá místa.

Migrostatika jste vyvinul vy se svým týmem?

Naše laboratoř vyvinula koncept migrostatické léčby. Dlouhodobě jsme se zabývali invazivitou nádorových buněk a zaujalo nás, že je metastazování sice příčinou úmrtí více než 90% onkologických pacientů, ale přitom neexistuje žádná specifická kategorie látek, která by cílila na invazivitu a metastazování.

To se o to doposud nikdo nepokusil? Proč?

Zjistili jsme dvě příčiny. Jedna tkví v regulaci schvalování protinádorových léků a jejich účinnosti. Až donedávna musel protinádorový lék, aby byl schválený, zmenšovat nádory. To migrostatická léčba nutně nedělá. Ta brání pohybu nádorových buněk. Druhý důvod byl v pokročilém zobrazování. Dlouhou dobu nešlo dost dobře sledovat, jak se nádorové buňky po těle pohybují a jak vznikají metastáze v nejranějších stádiích. Existuje také ale třetí důvod – pokud vědci podávají granty, je potřeba, aby výsledek získali v nějakém dohledném období. Při studování metastazování však výsledky takhle brzy k dispozici nejsou.

Publikoval jste v předních zahraničních odborných časopisech. Přivedl jste na svět migrostatika a do vědeckého světa zavedl i tento název. Jaké máte odezvy od kolegů ve světě?

Velmi příznivé. Na světě je jen několik lidí, kteří si spolu s námi uvědomovali důležitost toho, věnovat se léčbě, zaměřené na prevenci nebo inhibici metastazování. Invazivitou a metastazováním se zabývá po světě několik desítek laboratoří. Nám šlo o to, aby si lidé uvědomili, že to nejnebezpečnější na nádorových buňkách je jejich růst, dělení a především pohyb. Naše práce o migrostatikách mají už teď velký citační ohlas. Z termínu, který se zrodil před čtyřmi lety, se stává běžně používaný pojem. Celá řada laboratoří po světě oznámila, že vytváří látky s migrostatickým účinkem.

Na to nemáte patent?

Ne. Naopak jsme rádi, že vzniká více takových látek, které budou moci pomoci většímu množství pacientů. Pakliže budeme chtít na něco patent, pak na naše konkrétní vlastní migrostatika, která vyvíjíme ve spolupráci s laboratořemi u nás i v zahraničí. Kromě toho testujeme migrostatické účinky již schválených léků. Máme náznaky, že některé je mají a mohli bychom jejich účinky vyzkoušet i u našich pacientů.

Po generace hledá svět lék na rakovinu. Kde je největší problém, že jsme tuhle nemoc stále neporazili?

V tom, že jde – na rozdíl od bakterií a antibiotik, kde bráníme něčemu cizímu – o vlastní buňky, byť jim říkáme nádorové. Léčit rakovinu znamená nějakým způsobem odlišovat buňky, které dělají v těle to, co mají, od buněk, které se ve svém vývoji odchýlily. Je to podobné, jako chtít najít nástroj, jak ve společnosti zcela vymýtit kriminalitu. Nejlepší je v obou případech pořád prevence. Když budou lidé dobře vychovávaní a žít spokojeně v příjemném prostředí, kriminality tolik nebude.

Existuje nějaký zásadní otazník pro vědce zkoumající rakovinu?

Velmi jsem obdivoval výzkum jednoho svého švýcarského kolegy profesora Christoforiho, který dokázal kombinací dvou již schválených léků přeměnit buňky karcinomu prsu, transdiferencovat je na buňky tukové tkáně. Kdybych já měl možnost se něco konkrétního dozvědět, pak bych chtěl odpověď na otázku, kombinací jakých faktorů by se daly rakovinné buňky určité tkáně přeměnit na normální buňky, které by tkáni nevadily. To by v léčbě nádorů mohlo velmi pomoci. Jeden můj už zesnulý kolega přirovnával rakovinný proces ke stavění Babylonské věže a hovořil o tom, že nejlepší by ji bylo zbourat a z těch cihel postavit něco jiného…

Zdroj: časopis Květy, RNDr. Jan Brábek